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制备聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜的方法及其应用
发布日期: 2020-07-26 21:41 发布人:黎巴嫩赌场 观注度:

  本发明涉及聚甲基丙烯酸甲酯(poly(methyl methacrylate))(PMMA)膜/载体材料的复合材料及其制备方法。具体而言,本发明涉及PMMA膜、制备PMMA膜的方法以及这些膜在侧向层析分析(lateral flow assay)中的应用。

  侧向层析诊断需要一种结构,含有检测颗粒(例如金纳米颗粒或乳胶微球)的水性介质通过毛细流动经过该结构。这种结构(通常是多孔膜)必须具有足够的孔径、孔隙率和均匀性,以实现合适的流速并且甚至允许检测颗粒移动,同时还要具有足够的蛋白质结合能力,使得蛋白质与表面结合而赋予其检测功能。目前,在大多数商业化的侧向层析诊断中使用的膜是硝酸纤维膜。硝酸纤维具有应用于侧向层析诊断中的理想的蛋白质结合性能,还具有提供合适的可调节的孔径和孔隙率的能力。由天然材料(例如棉绒和木浆)制备硝酸纤维原材料时导致的硝酸纤维原材料不一致,使得从硝酸纤维制备膜很昂贵。硝酸纤维膜的形成通过缓慢的相转化工艺进行。由于该工艺的性质,其对工艺环境和原材料的性质(包括但不限于聚合物分子量和多分散性)非常敏感。缓慢的相转化导致缓慢的制备速度,而该工艺的敏感性导致质量控制中不合格产品的显著损失。这些可靠性问题使硝酸纤维素膜的制备成为问题。

  此外,硝酸纤维素被划分为有危险的材料,因为其高度易燃,如果不在正确的条件下储存将会发生自燃。这些问题增加了处理、运输和储存成本,而且其随时间分解的倾向导致约18个月至3年的有限的保存期限,到达期限时膜变得不可用且危险。

  制备用于侧向层析诊断的结构可能是成问题的,因为其需要具有大孔径的空间均匀结构,这是增强毛细流动、减少测试完成的时间以及允许大的检测颗粒均匀无障碍地通过该结构所需的。所有先前报道的用于制备PMMA膜的方法导致孔隙率低,并且形成大孔隙和/或不对称的双连续结构。高孔隙率是需要的,以使用于蛋白质结合的表面积最大化,从而增强检测的灵敏度。目前,侧向层析诊断膜的市场主要是硝酸纤维产品。

  广义地说,本发明基于这样的发现:使用如本文所述的薄膜浇铸和溶剂去除工艺制备的PMMA膜具有高度多孔的、对称的网状3维结构,能够实现沿着膜的毛细流动。通过在合适的载体材料上形成膜,可以赋予复合材料额外的强度和耐久性。当结合亲水化技术时,所得PMMA膜具有蛋白质结合能力,所述蛋白质结合能力理想地适用于侧向层析诊断装置。因此,本发明涉及制备多孔PMMA膜/背衬材料的复合材料的方法、膜在侧向层析诊断装置中的应用以及多孔PMMA膜本身。

  因此,在一个实施例中,根据所附权利要求,提供了制备对称的多孔聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜和固体载体的复合材料的方法,该方法包括以下步骤:

  (i)将合适量的PMMA、溶剂和任选地助溶剂和/或非溶剂混合以制备溶液;

  在另一个实施例中,提供了制备多孔聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜的方法,该方法包括以下步骤:

  (i)将合适量的PMMA、溶剂和任选地助溶剂和/或非溶剂混合以制备溶液;

  意外地发现,根据本发明的方法制备的PMMA膜具有均匀的、高度多孔的和对称的3维结构,其理想地适用于侧向层析诊断,例如,用作侧向层析诊断装置的反应膜。

  在一些实施例中,固体载体材料选自聚酯、不锈钢、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚丙烯或其组合。在一个特定的实施例中,载体是聚酯。

  在一些实施例中,聚合物溶液通过以下技术施加到载体材料上,该技术选自铸刀(casting knife)、槽模涂布机(slot die coater)、浸涂涂布机(dip coater)或辊式涂布机(roller coater)。在一个优选的实施例中,溶液施加技术是槽模涂布机。

  本文所用的术语“合适量的”应理解为是指,足以产生能够用于制备多孔膜的溶液的量。在本说明书中,术语“多孔”应理解为是指,通过重量和体积计算确定的至少60%的孔隙率(%)。优选地,孔隙率(%)应为至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。理想地,孔隙率(%)应至少为85%。

  在一个具体的实施例中,PMMA膜是蒸发诱导相分离(VlPS)-浇铸多孔PMMA膜。在一个可替代的实施例中,PMMA膜是液体诱导相分离(LIP)-浇铸多孔PMMA膜。在另一个可替代的实施例中,PMMA膜是混合-浇铸多孔PMMA膜。在另一个实施例中,PMMA膜是温度诱导相分离(TlPS)-浇铸多孔PMMA膜。理想地,PMMA膜是结合温度和蒸发诱导相分离(TVIPS)-浇铸多孔PMMA膜。

  在一个实施例中,在步骤(i)中,将PMMA溶液加热至高于溶液的上临界溶解温度(upper critical solution temperature)的温度,然后在步骤(ii)中进行PMMA膜的TIPS-浇铸,其中PMMA溶液通过浇铸在低于其上临界溶解温度的表面而冷却,接着除去溶剂/非溶剂。

  在一个实施例中,在步骤(ii)中进行PMMA膜的VIPS-浇铸,其中通过蒸发按顺序除去浇铸溶液中的溶剂和一种或多种助溶剂/非溶剂,所述蒸发通过使空气流过膜来控制。

  在一个实施例中,在步骤(ii)中进行PMMA膜的LIPS-浇铸,其中将薄膜的溶液浸入含有非溶剂和任选地溶剂的凝固浴中,溶剂和非溶剂的交换导致在固体载体材料上形成对称的多孔膜并避免形成皮层。

  在一个实施例中,在步骤(ii)中进行PMMA膜的混合-浇铸,其中通过蒸发除去溶液中的溶剂,所述蒸发通过使空气流过膜来控制,然后将膜浸入含有非溶剂的凝固浴中,由此固定最终的膜结构。

  在一个实施例中,PMMA膜是温度-和蒸发-浇铸的,其中在步骤(i)中,将PMMA溶液加热至高于溶液的上临界溶解温度的温度。然后在步骤(ii)中进行PMMA膜的TVIPS-浇铸,其中PMMA溶液通过浇铸在低于其上临界溶解温度的表面而冷却;以及通过蒸发按顺序除去浇铸溶液中的溶剂和一种或多种助溶剂/非溶剂,所述蒸发通过使空气流过膜来控制。

  用于PMMA膜形成的术语“TIPS-浇铸”应理解为是指,通过将PMMA与溶剂和任选地一种或多种助溶剂或非溶剂混合至高于溶液的上临界溶解温度(UCST)以制备溶液来制备膜,然后使该溶液的温度在高于溶液UCST的5℃内。然后将该溶液浇铸在平面载体表面上,该表面的温度比溶液USCT低2-12℃。通过快速蒸发或浸入水浴中除去剩余的溶剂和/或助溶剂和/或非溶剂。理想地,浇铸溶液冷却至比UCST低10℃的温度。如果在每个阶段温度未被控制在指定的范围,将会产生缺陷,包括但不限于形成皮层、不对称的膜结构以及膜与载体材料分层。

  用于PMMA膜形成的术语“VIPS-浇铸”应该理解为是指,通过将PMMA与溶剂和任选地一种或多种助溶剂和/或非溶剂混合以制备溶液来制备膜,然后将该溶液浇铸到平面载体表面上,通过控制气流,按顺序控制溶剂和/或助溶剂和/或非溶剂的受控蒸发。随着溶剂和/或助溶剂和/或非溶剂以不同的速率按顺序蒸发(例如,从最高沸点到最低沸点),聚合物沉淀形成膜,而延长的蒸发过程促进孔生长,产生高度多孔的对称的膜。

  用于PMMA膜形成的术语“LIPS-浇铸”应理解为是指,通过将PMMA与溶剂混合以制备溶液来制备膜。然后将该溶液浇铸到平面载体表面上,并立即浸入含有非溶剂和任选地溶剂和/或助溶剂的凝固浴中,由此溶剂和非溶剂的交换导致形成多孔膜。

  用于PMMA膜形成的术语“混合-浇铸”应理解为是指,通过将PMMA与溶剂和任选地一种或多种非溶剂和/或助溶剂混合以制备溶液来制备膜。然后将该溶液浇铸到平面表面上,其中使空气流过膜而将溶剂的蒸发控制一段确定的时间。然后将膜浸入含有非溶剂和任选地溶剂和/或助溶剂的凝固浴中,由此固定最终的膜结构。

  用于PMMA膜形成的术语“TVIPS-浇铸”应理解为是指,通过将PMMA与溶剂以及任选的一种或多种助溶剂或非溶剂混合至高于溶液的上临界溶解温度(UCST)以制备溶液来制备膜,然后使溶液的温度在高于溶液UCST的5℃内。然后将该溶液浇铸在平面载体表面上,该表面的温度比溶液USCT低2-12℃。理想地,将浇铸溶液冷却至比其UCST低10℃的温度。如果在每个阶段温度未被控制在指定的范围,将会产生缺陷,包括但不限于形成皮层、不对称的膜结构以及膜与载体材料分层。在完全除去溶剂和/或助溶剂和/或非溶剂之前,使浇铸膜进入腔室,其中通过受控制的气流按顺序除去溶剂和/或助溶剂和/或非溶剂。随着剩余的溶剂和/或助溶剂和/或非溶剂以不同的速率按顺序蒸发(例如,从最高沸点到最低沸点),聚合物沉淀形成膜,而延长的蒸发过程促进孔生长,产生高度多孔的对称的膜。

  在一个实施例中,冷却载体,使得载体温度与溶液UCST之间存在10℃的温差。

  在一个实施例中,溶液包含2-14wt%的PMMA、0-30wt%的非溶剂和55-75wt%的溶剂/助溶剂。在一个实施例中,溶液包含5-15wt%的PMMA、70-90wt%的溶剂/助溶剂和0-25wt%的非溶剂。在另一个实施例中,溶液包含4-12wt%的PMMA、72-82wt%的溶剂/助溶剂和6-24wt%的非溶剂。在又一个实施例中,溶液包含7-10wt%的PMMA、70-80wt%的溶剂/助溶剂和10-20wt%的非溶剂。在另一个实施例中,溶液包含7-10wt%的PMMA、75-78wt%的溶剂/助溶剂和12-17wt%的非溶剂。在一个具体的实施例中,溶液包含4-14wt%的PMMA、55-96wt%的溶剂/助溶剂和0-30wt%的非溶剂。在所有情况中,PMMA、溶剂和非溶剂的总wt%不超过100%。PMMA的wt%可以选自2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.2、4.4、4.6、4.8、5、5.2等至15wt%,以及其间的所有增量。

  在一些实施例中,溶剂选自二氯乙烷、乙酸、丙酮、异丙醇、正丙醇、正丁醇、氯仿、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲乙酮或其组合。在一个具体的实施例中,溶剂是丙酮。发现丙酮是PMMA的良好溶剂,其挥发性增加了蒸发期间的冷却作用。

  在一些实施例中,非溶剂选自甲醇、乙醇、、水、甘油、乙二醇或其组合。在一些实施例中,非溶剂是水或乙醇。在一个具体的实施例中,非溶剂是乙醇。发现脂肪醇是良好的成孔剂,因为在高温下其是PMMA的助溶剂,而在较低的温度下其表现为非溶剂,由此增加了漆对温度波动的敏感性。在该体系中乙醇是一种强有力的非溶剂,然而,乙醇有助于混合过程中聚合物溶解的速度,而其挥发性增强了体系的冷却,同时也减少了完成该过程所需的总时间。

  在一个实施例中,溶液还包含C2-C6助溶剂。在一个具体的实施例中,溶液还包含C3-C6助溶剂。在又一个实施例中,助溶剂是C2-C3或C3-C4溶剂。理想地,助溶剂选自由正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基丁-2-醇、2,2-二甲基丙-1-醇、戊-3-醇、戊-2-醇、戊-1-醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、3-甲基-3-戊醇和环己醇组成的组。在一个具体的实施例中,助溶剂是1-丁醇。1-丁醇在低温时是PMMA的弱非溶剂,而在高于30℃的温度是溶剂。1-丁醇的低挥发性和弱的非溶剂相互作用允许形成机械稳定的结构。

  本文所用的术语“C2-C6助溶剂”应理解为是指,具有2-6个碳原子的醇,选自由乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基丁-2-醇、2,2-二甲基丙-1-醇、戊-3-醇、戊-2-醇、戊-1-醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、3-甲基-3-戊醇和环己醇组成的组。

  在本发明的一个实施例中,通过水解、氨解、硅烷化、表面活性剂、紫外线辐射、等离子体处理、电子束辐射和臭氧化中的任何一种或多种处理,赋予PMMA膜亲水性而进一步改性。在所有情况中,改性使得膜具有亲水性,同时保持通过疏水性相互作用结合蛋白质的能力。

  在一个实施例中,表面活性剂选自(包括但不限于)烷基磷酸盐、烷基膦酸盐、烷基磺酸盐、烷基硫酸钠、烷基磺酸钠、磺基羧酸盐、醇硫酸钠、烷基氨基酸或月桂酸羧酸或其组合。

  本文所用的术语“上临界溶解温度(UCST)”应理解为是指临界温度,高于临界温度时溶液稳定存在,而低于临界温度时溶液变得不稳定,导致聚合物从溶液中沉淀。通过本领域技术人员已知的方法,简单地将1ml等份的混合溶液取出到玻璃瓶中来测量。然后密封玻璃瓶,置于一罐温水中并缓慢冷却。UCST记录为玻璃瓶变得不透明的温度。

  本文所用的术语“露点温度”应理解为是指,在恒定气压的空气样品中的水蒸气以与蒸发相同的速率冷凝成液态水的温度。低于露点温度时,水将离开空气。在本发明中,例如,如果露点温度高于0℃,则会观察到孔隙坍塌以及对载体差的粘附性。露点温度越低,最终结构中观察到的孔隙率越高。

  本文所用的术语“载体温度”应理解为是指,PMMA溶液浇铸到的载体材料的温度。如果载体温度比UCST低10℃以上,则会出现结构缺陷,包括但不限于分层、人为影响(artefacts)、纵向结构分裂。如果载体温度高于UCST,则会出现结构缺陷,包括但不限于分层、皮层形成和脆性。

  本文所述的实施例还涉及根据本文所述方法制备的多孔对称PMMA膜和固体载体的复合材料。通过这种方法制备的膜可以实现大于90%的孔隙率。

  此外,本文所述的实施例涉及多孔聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜作为侧向层析诊断装置中的反应膜的用途。本发明至少部分基于以下发现:根据本文所述的方法制备的PMMA膜具有均匀的、高度多孔的对称网络,并具有足够的蛋白质结合能力,适于用作侧向层析诊断装置中的反应膜。PMMA是一种合成的聚合物,与天然来源的硝酸纤维相比,是一种更加一致(consistent)的聚合物原料。因此,制备适于侧向层析诊断的PMMA膜的工艺导致更一致的膜产品。该工艺制备的对称多孔聚甲基丙烯酸甲酯膜/载体材料的复合材料具有足够的孔结构和功能性,使得其适于各种应用。一种具体的应用是在医疗行业中用作侧向层析诊断膜。新的侧向层析膜为任何膜生产商提供了良好的市场机会。

  由纯合成聚合物(例如PMMA)制备合适的膜的能力消除了与使用天然来源的原材料相关的任何问题,从而能够产生更加一致的产品。这将减少制备和销售给客户期间的收入损失,并为客户提供更一致的产品。

  侧向层析诊断装置(也称为免疫层析试纸条检测)在本领域中是公知的,通常包括样品垫、结合垫(通常包含吸附有被测分析物特异性的抗体或抗原的检测颗粒)、反应膜(也称为固相膜或毛细管床)和吸收垫。

  通常,PMMA膜具有固定在膜上的分析物捕获分子。分析物捕获分子可以是能够结合分析物-靶分子复合物的任何分子,例如抗体或抗原。

  本文所述的实施例还涉及具有高度多孔、对称的网状3维结构的PMMA膜,其能够允许液体样品通过毛细作用移动通过膜,同时通过疏水性相互作用结合蛋白质。

  在一个实施例中,提供了通过上述方法制备的多孔聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜/载体材料的复合材料。

  在一个实施例中,提供了具有网状对称3维基质结构和至少60%的孔隙率(通过重量体积计算确定)的多孔聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜。

  在一个实施例中,提供了具有网状对称3维基质结构和至少85%的孔隙率(通过重量体积计算确定)的多孔聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜。

  在一个实施例中,提供了如上所述的多孔聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜,其具有0.5-30μm的平均孔径。

  在一个实施例中,提供了上述多孔聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜用于从流体中分离一种或多种组分的用途。

  本文所述的实施例还涉及高度多孔和功能性的反应膜被配置为允许液体样品(例如,脊髓液、全血、血清、血浆、尿液、培养基、水性缓冲液、唾液)和检测颗粒(例如金、银、顺磁性材料、乳胶、碳)通过毛细作用移动通过膜,其特征在于反应膜包含多孔PMMA膜。

  优选地,PMMA膜的孔隙率(%)为至少60%,通过重量和体积计算确定,其中:

  通过将一片已知体积的膜的重量除以其体积(单位g/cm3)来计算测量的膜密度。通常,认为无孔PMMA的密度为1.17g/cm3。

  通常,本发明的多孔PMMA膜的平均孔径为0.5-30μm,孔径可以通过泡点常规测量。膜的泡点是迫使空气通过湿膜所需的压力。

  因此,本文所述的实施例提供了具有高度多孔、网状对称的3维结构的PMMA膜,其能够允许液体样品通过毛细作用移动通过膜,其中膜的孔隙率(%)为至少60%且平均孔径为0.5-30μm。理想地,膜的孔隙率(%)为至少85%且平均孔径为0.5-30μm。

  在一个实施例中,提供了一种包含反应膜的侧向层析诊断装置类型,其特征在于反应膜包含如本文所述并通过本文所述的方法制备的多孔聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜。

  在一个实施例中,提供了用于进行免疫分析的装置,其包括聚甲基丙烯酸甲酯膜。在一个具体的实施例中,该装置用于侧向层析免疫分析。

  在一个实施例中,膜具有足够高的结合能力以在侧向层析免疫诊断分析应用中保留捕获带分子。

  参照附图,通过下面仅作为举例给出的实施例的描述,将更清楚地理解本发明,其中:

  图1A是通过本文所述的方法制备的典型PMMA膜的扫描电子显微镜(SEM)图像,表明膜中形成高度多孔网络(刻度尺50μm),图1B示出了膜的空气侧(air-side),图1C示出了膜的复合材料侧(composite-side);

  图2A和2B是通过本文所述的方法制备的典型PMMA膜自顶向下的SEM图像,表明膜中形成高度多孔网络;

  图3是横截面SEM,说明了形成双连续PMMA膜,双连续PMMA膜具有在空气界面处的皮层和下面的多孔结构;

  图4是通过本文所述的方法制备的典型PMMA膜的照片,说明了微球移动;使用40nm金颗粒评估微球移动;金纳米颗粒呈现出移动通过膜;

  图5是通过本文所述的方法制备的典型PMMA膜的图片,说明了生物分析中膜的功能性;测试了两种常用分析,即人绒毛膜促性腺激素(hCG)和乙肝表面抗原(HBsAg)分析;该图片说明了市售的硝酸纤维膜和本文所述的PMMA膜的各种分析物浓度的hCG分析;

  图6是通过本文所述的方法制备的典型PMMA膜的图片,说明了生物分析中膜的功能性;评估了两种常见的分析,即人绒毛膜促性腺激素(hCG)和乙肝表面抗原(HBsAg)分析;该图片说明了市售的硝酸纤维素膜和PMMA膜的各种分析物浓度的HBsAg分析。

  最优的膜由高分子量的PMMA等级形成,因为低聚合物浓度的溶液粘度增加。这些低聚合物浓度/高粘度的溶液导致在相转化时形成更多的开放结构。

  制备溶液——所有实验的溶液如下制备。将组分称重到玻璃瓶中并将磁力搅拌棒放入玻璃瓶中。密封玻璃瓶,在磁力搅拌板上以50-400rpm的速度在室温搅拌溶液三天。在浇铸之前,将溶液静置24小时以除气。

  VIPS-浇铸——使用k-控制涂料涂布机将溶液浇铸到聚酯载体上,浇铸厚度为250μm。放置浇铸溶液以在环境气氛中形成膜。一旦干燥,将膜储存在密封干燥的环境。

  混合-浇铸——膜如上所述进行VIPS-浇铸。在1秒至15分钟的一段时间后,将形成中的膜转移到由水、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二噁烷、四氢呋喃或其混合物组成的凝固浴以完成形成过程。凝固浴保持在0-35℃的温度。然后将形成的膜在环境空气中干燥并如前所述储存。

  TIPS-浇铸——如上所述将溶液形成期望的薄膜形状。然后使膜接触冷却载体,温差为(低于溶液的上临界溶解温度)0-10℃。然后通过蒸发除去溶液的液体组分。

  在一些实施例中,本文所述的PMMA膜根据3步工艺制备。步骤1是制备专用溶液(聚合物、溶剂和非溶剂的混合物)。步骤2涉及将薄膜的专用溶液浇铸到聚酯载体上并使其通过受控制的气氛,以诱导形成并蒸发溶剂而产生聚合物膜。最后,步骤3涉及对形成的膜进行侧向层析功能性表面改性。

  发现组合物的最佳范围为4-14wt%的PMMA浓度和31-75wt%的溶剂(通常为丙酮)(或当组合使用时为55-96wt%的溶剂/助溶剂)、20-65wt%的非溶剂/助溶剂组合(即乙醇和1-丁醇)或0-30wt%的非溶剂(即水)。在这些体系中,丙酮作为PMMA的溶剂,而脂肪醇起初作为助溶剂,然后作为非溶剂。通过相转化过程形成膜,相转化过程由与冷却基底接触使温度急剧下降而引起,冷却基底的温度比溶液UCST低。一旦发生相转化,通过蒸发除去剩余的溶剂、助溶剂和非溶剂。当冷却载体和UCST之间的温差大时,形成过程导致形成最开放的膜。

  虽然是任选的,但是单独向组合物中加入助溶剂(从20-65wt%)导致更好地控制形成过程。所讨论的助溶剂通常为醇,典型地为C2-C6醇,理想地选自由乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基丁-2-醇、2,2-二甲基丙-1-醇、戊-3-醇、戊-2-醇、戊-1-醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、3-甲基-3-戊醇和环己醇组成的组。然而,在这些情况中,发现C3-C4醇(即正丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)的结果最佳。这些助溶剂的加入提高了PMMA在所得溶液中的溶解性并增加了溶液对温度波动的敏感性。

  将这些溶液浇铸到聚酯载体上,并通过设定为优选250μm高度的铸刀,然而,发现50-400μm的高度是有效的。一旦从铸刀下通过,通过与冷却载体接触而冷却所形成的形状。然后通过蒸发或在非溶剂凝固浴中萃取而除去溶剂和非溶剂。

  如图1和2所示,在通过本文所述的方法制备的典型PMMA膜中形成高度多孔的网状的网络。如前所述,通过重量和体积计算确定膜的孔隙率(%)大于60%。

  通过许多不同的方法,对膜表面进行改性以优化侧向层析诊断功能性,所述方法包括用表面活性剂的水溶液处理,将膜浸入表面活性剂溶液1分钟,取出并在空气中干燥。

  在另一种方法中,将膜暴露于含氧环境中,随后在UV照射下将其转化为臭氧。在30分钟至3小时的时间,产生的臭氧氧化膜表面,使其更具功能性。

  在另一种方法中,用酸性或碱性水溶液或其组合处理膜以水解表面。将膜在浓度0.1M-10M的酸性或碱性溶液中持续搅拌处理1-24小时,使表面更亲水。

  通过将干燥的膜浸入表面活性剂浴中然后在空气中干燥,对膜进行表面改性。所得到的膜在促进水溶液侧向层析通过膜时表现出良好的功能性,而不会有害地影响膜的蛋白质结合。

  通过本发明的方法制备的膜可用在侧向层析诊断分析中,分析的实例例如医学诊断(HIV、乙型肝炎、丙型肝炎、流感(flue)等)、女性健康(怀孕和排卵)、血库(血型)、动物健康(心丝虫、FIV、狂犬病、结核病)和食品安全(沙门氏菌、大肠杆菌、李斯特菌等)。

  图3给出了通过这种方法制备双连续PMMA膜的一个实例。它部分基于这样的发现,即通过简单地改变溶液形成所期望形状和进行拐点分解之间的时间段,可以容易地产生双连续结构,所述双连续结构由空气界面处的致密皮层和下面的多孔结构组成。通过在挥发性溶液组分蒸发过程中空气界面处聚合物的热力学诱导沉淀,可以产生1-30μm厚的皮层。如上所述,该方法遵循相同的工艺,纳入了拐点分解的轻微延迟。发现所需的延迟超过10s。实现这种延迟的最好方法是改变溶液UCST和冷却平台温度之间的温差,使得溶液UCST比冷却平台温度低2-15℃。这样可以在拐点分解之前适当地蒸发溶液组分。如图3所示,形成的结构没有大孔隙缺陷,而通常在现有技术方法制备的PMMA双连续膜中观察到这些缺陷。

  本文所述的典型PMMA膜的形成如下:制备以下组分的溶液:5wt%的PMMA、40wt%的丙酮、27.5wt%的乙醇和27.5wt%的1-丁醇。该溶液是温度敏感的,因此在低于特定温度即上临界溶解温度(UCST)时,溶液变得不稳定并分成两相。高于UCST时,溶液是均匀且稳定的。在本文所述的方法中,UCST用于诱导多孔膜的结构形成。UCST被认为是脂肪醇组分(特别是1-丁醇)在体系中从助溶剂转变成非溶剂(当通过UCST从高温转变为低温时)的点。在此实例中,溶液形成所需的形状,然后通过载体接触而冷却,载体比体系的UCST低0-10℃。然后在25℃、低于30%RH的低湿度环境中通过蒸发除去剩余的溶剂和非溶剂。当使用大的UCST-冷却载体温差,即10℃时,该形成过程导致最大孔径的膜。然而,大的温差会导致与载体材料分层和膜中的可视缺陷。使用0-3℃的小温差导致更均匀的结构及较小的孔径。

  如图1和2所示,在通过本文所述的方法制备的典型PMMA膜中形成高度多孔网状的网络。如前所述,通过重量和体积计算确定膜的孔隙率(%)大于60%。

  通过许多不同的方法,对膜表面进行改性以优化侧向层析诊断的功能性,所述方法包括用表面活性剂的水溶液处理,将膜浸入表面活性剂溶液1分钟,随后取出并在空气中干燥。

  通过将干燥的膜浸入表面活性剂浴中然后在空气中干燥,对膜进行表面改性。所得到的膜在促进水溶液侧向层析通过膜时表现出良好的功能性,而不会有害地影响膜的蛋白质结合。

  如本文所述,提供了用于制备具有开放空气界面的高度多孔(85%)结构的快速方法,如图1所示。所有先前报道的用于制备PMMA膜的方法导致低很多的孔隙度以及大孔隙形成和/或双连续结构。

  本文所述的PMMA结构在侧向层析诊断中显示出优异的应用结果(参见图5和6)。产生用于侧向层析诊断的结构是有问题的,因为其需要具有0.5-30μm的大孔径和大于85%的孔隙率的空间均匀结构。需要大孔径来增强毛细流动,减少测试完成的时间,并允许大的检测颗粒通过该结构。需要高孔隙率来增强检测的灵敏度。

  如下所述,本文公开的用于制备多孔PMMA结构的方法解决了工业中的一些问题:

  ·快速形成工艺降低了工艺对聚合物原材料性能的依赖。这样可以提高生产速度并减少质量控制中的产品损失。

  ·聚合物PMMA是一种无害的聚合物,其简化了处理、运输和储存方面的考虑。

  ·PMMA不像硝酸纤维那样显示出相同的分解倾向,因此延长了产品的保质期。

  评估了通过VIPS-浇铸制备的膜的应用性能。应用性能评估分为两类——微球移动性和检测功能性。用磷酸盐缓冲溶液、吐温20和牛血清白蛋白的溶液稀释40nm金纳米颗粒来评估微球移动性。将4.5mm×25mm膜样品放入25μL微球溶液中,目测评估微球移动性。金纳米颗粒显示出良好的过膜移动性,没有微球/液体前沿分离(图4)。

  用TIPS-浇铸制备的膜,使用乙型肝炎和怀孕侧向层析测试来评估功能性。用捕获抗体(针对目标分析物)和对照抗体点样PMMA膜样品,然后充分干燥以固定抗体。然后将膜样品与结合垫(与检测抗体结合的金或乳胶检测颗粒)、样品垫(用缓冲液、表面活性剂和封闭溶液处理)和吸收垫组装。将膜卡切成5mm宽的测试条,使用150μL的阳性(两个信号)和阴性(一个信号)分析物(尿液/血清/血液中的抗原)溶液运行。当阳性分析物溶液通过结合垫时,其重新调动干燥的结合物,且抗原与结合物(检测抗体/金颗粒)相互作用,结合物和抗原都迁移通过多孔网络,直到它们到达捕获区和对照区。在捕获区,固定的抗体捕获抗原和结合物,并且观察到由金或乳胶检测颗粒引起的红色信号。对于阴性溶液,固定的抗体未捕获到检测颗粒,因为不存在抗原而未形成夹心复合物(图5和图6)。

  本文所用的术语“包含”或其任何变体以及术语“包括”或其任何变体是完全可互换的,并且它们应该提供最广泛的解释,反之亦然。


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